Chemoinformatika a návrh léčiv

Vývoj chemoinformatických přístupů, jejich softwarová implementace a využití vyvinutých i nejmodernějších nástrojů k řešení praktických úloh souvisejících s návrhem léčiv. Zaměřujeme se zejména na přístupy k návrhu struktur de novo a jejich optimalizaci, strojové učení a umělou inteligenci.

Návrh synteticky dostupných sloučenin de novo

V rámci tohoto projektu vyvíjíme framework chemicky smysluplných mutací (CReM) pro generování struktur na základě fragmentů, jehož jedinečnou vlastností je generování synteticky dostupných sloučenin. Na základě CReM vyvíjíme řadu nástrojů pro různé praktické úlohy spojené s prozkoumáváním chemického prostoru: generování hitů de novo, multikriteriální optimalizaci hitů a leadů, dekoraci skeletů (scaffold decoration) a enumeraci analogů. Tyto nástroje k řízení prohledávání využívají molekulový docking, 3D farmakofory a modely strojového učení.

https://github.com/DrrDom/crem
https://crem.imtm.cz

Modelování 3D farmakoforů

Vyvíjíme framework pro reprezentaci 3D farmakoforů, který umožňuje rychlou identifikaci identických nebo podobných farmakoforů a výpočet hashů, deskriptorů a fingerprintů 3D farmakoforů. Tyto možnosti využíváme při vývoji farmakoforových modelů založených na ligandech, získávání farmakoforů ze simulací molekulové dynamiky komplexů protein–ligand, virtuálním screeningu s využitím farmakoforů a vývoji modelů strojového učení pro vyhledávání nových slibných hitů.

https://github.com/DrrDom/pmapper

Interpretace modelů strojového učení a umělé inteligence

Pracujeme na vývoji přístupů k interpretaci modelů strojového učení a umělé inteligence a k získávání znalostí z nich, studujeme použitelnost různých interpretačních přístupů a provádíme jejich srovnávací testování (benchmarking). Hlavním cílem je vnést světlo do modelů umělé inteligence, které jsou obvykle považovány za „černé skříňky“, a lépe porozumět jejich rozhodování. To by mělo zvýšit důvěru medicinálních chemiků v tyto modely a získané vztahy mezi strukturou a vlastnostmi lze využít k řízené optimalizaci vlastností sloučenin.

https://github.com/DrrDom/spci
https://github.com/ci-lab-cz/ibenchmark

Učení s více instancemi (multiple-instance learning)

Vyvíjíme framework a implementujeme algoritmy učení s více instancemi, které umožňují reprezentovat jednu sloučeninu více instancemi (např. konformery, tautomery, protomery apod.), což výrazně zlepšuje prediktivní výkonnost modelů. Pomocí nových modelů neuronových sítí dokážeme nejen predikovat hodnotu cílové vlastnosti, ale také identifikovat klíčové instance, například bioaktivní konformery, což pomáhá lépe porozumět modelované vlastnosti a umožňuje racionální optimalizaci vlastností sloučenin. Jde o společný projekt se Štrasburskou univerzitou a Kazaňskou federální univerzitou.

https://github.com/cimm-kzn/3D-MIL-QSAR

Návrh léčiv

Podporujeme různé projekty zaměřené na návrh léčiv a podílíme se na nich; v současnosti pracujeme zejména na: i) optimalizaci leadů tubulinových inhibitorů jako protinádorových látek, ii) návrhu antituberkulotik de novo, iii) scaffold hoppingu a hledání nových inhibitorů MARK4 jako potenciálních léčiv Alzheimerovy choroby. V rámci těchto projektů spolupracujeme s interními i externími výzkumnými skupinami.