U příležitosti Světového dne boje proti rakovině (4. února) upozorňuje Národní ústav pro výzkum rakoviny na význam genomických dat pro prevenci i cílenou léčbu. Projekt CzechGenome vytváří první otevřenou referenční databázi genetických variant české populace, která pomáhá zpřesnit interpretaci dědičných rizik, včetně rizik nádorových onemocnění.
Nádorová onemocnění patří k nejčastějším neinfekčním onemocněním současnosti a vznikají složitou souhrou mnoha faktorů. Většina nádorů se rozvíjí v důsledku mutací DNA získaných během života nebo náhodných genetických změn, k nimž dochází v raném vývoji před narozením. Celosvětově se odhaduje, že vrozené genetické predispozice předávané z generace na generaci odpovídají přibližně za 5–10 % všech případů nádorových onemocnění. Předběžné výsledky projektu CzechGenome potvrzují, že zátěž dědičnými nádory v české populaci se od těchto odhadů neliší.
„Víme, že část nádorů vzniká v důsledku genetických změn přítomných od narození, a u dospělých může být podíl dědičně geneticky podmíněných nádorů o něco vyšší. U hematologických a dětských malignit zjišťujeme, že dědičnost také hraje roli, i když ne v takové míře jako u solidních nádorů. Z hlediska léčby nám genomika výrazně pomáhá lépe cílit terapii i prevenci, a zvyšovat tak jejich účinnost,“ říká Marek Svoboda, ředitel Masarykova onkologického ústavu v Brně, člena konsorcia Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NICR).
Genom české – a v širším smyslu slovanské – populace byl dosud v mezinárodních databázích zastoupen jen sporadicky. To komplikovalo interpretaci některých genetických variant, a tím i hodnocení skutečného rizika nádorových onemocnění u českých pacientů. Z tohoto důvodu inicioval projekt CzechGenome tým vědců Ústavu molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc (IMTM) pod vedením jeho ředitele Mariána Hajdúcha, který je zároveň lékařským ředitelem NICR. V rámci projektu bylo mimo jiné analyzováno prvních tisíc celogenomových vzorků české populace.
Co ukazují předběžné výsledky projektu CzechGenome
V laboratořích IMTM bylo metodou celogenomového sekvenování v rámci výzkumných – nikoli diagnostických – protokolů analyzováno více než 3 000 genomů zdravých českých dobrovolníků. Z více než 2 000 kompletně osekvenovaných genomů vznikla volně přístupná referenční databáze českých genomových variant, která je dostupná na adrese www.czechgenome.cz.
U 997 vzorků již byla dokončena analýza tzv. sekundárních (náhodných) nálezů v genech, které American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) doporučuje pro hlášení klinicky významných variant (další vzorky se v současnosti analyzují). Předběžné vyhodnocení těchto prvních 997 genomů ukazuje, že u několika procent jinak zdravých osob lze identifikovat jednoznačně patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianty. Tyto varianty jsou spojeny se zvýšeným rizikem vybraných onkologických, kardiovaskulárních, metabolických a dalších onemocnění a lze na ně klinicky reagovat cílenou prevencí.
Příklady četností nejčastěji postižených genů:
- BRCA1 (0,3 %) a BRCA2 (0,6 %) – Tyto geny odpovídají za opravu poškozené DNA a udržování genetické stability buněk, čímž potlačují růst nádorů. Mutace v genech BRCA1/2 zvyšují riziko nádorových onemocnění, zejména karcinomu vaječníků a prsu.
- LDLR (0,3 %) – Tento gen kóduje receptor na povrchu buněk, především jaterních, který zachytává částice LDL cholesterolu z krevního oběhu a umožňuje jejich zpracování v buňce. Mutace v genu LDLR proto zvyšují riziko kardiovaskulárních onemocnění.
„CzechGenome nám poskytuje národní kontext pro interpretaci variant – bez něj zůstávají některé nálezy zbytečně nejisté. Díky vlastní referenční databázi dokážeme přesněji odlišit běžné, neškodné varianty od těch, které skutečně zvyšují riziko onemocnění,“ uvádí Marián Hajdúch, lékařský ředitel NICR.
„Sekundární nálezy sdělujeme účastníkům výzkumu až po odborném ověření a v rámci genetického poradenství. Pro většinu lidí nepředstavují rozsudek, ale příležitost – umožňují cílené sledování, prevenci a včasné odhalení nemoci ve stadiu, kdy je léčitelná,“ dodává Josef Srovnal z IMTM a NICR. Díky genetickému testování a jeho výsledkům lze dnes identifikovat osoby se zvýšeným dědičným rizikem nádorových onemocnění a nabídnout jim cílenou prevenci, častější screening, případně i preventivní zákroky, které riziko vzniku nádoru výrazně snižují.
Aby osoby s mutacemi zůstaly ve sledování
„Pokud jde o rodinnou anamnézu, víme, že dnes dokážeme odhalit predispozici ke vzniku nádorového onemocnění až u zhruba 15 % našich dětských pacientů a toto procento bude dále stoupat. Genetickým poradenstvím by proto měly projít i jejich rodiny – rodiče a sourozenci – a identifikovaní nosiči rizikových genetických změn by měli být náležitě sledováni,“ říká Jaroslav Štěrba, vědecký ředitel NICR a přednosta Kliniky dětské onkologie Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno.
Sledování vyžadují i samotní dětští pacienti, a to i po dosažení dospělosti. „V České republice dnes více než 85 % léčených dětských onkologických pacientů dosahuje dlouhodobé remise, tedy vymizení známek onemocnění. Systematické sledování by se mělo zaměřit především na pacienty s nejvyšším rizikem – téměř třetinu z nich –, což znamená, že každoročně přibude téměř 150 takových dětí a mladých dospělých. Největší slabinou je dnes absence vyhrazených struktur ve zdravotnickém systému, které by o tyto potenciálně vysoce rizikové osoby pečovaly, a také neochota stávajících kapacit přebírat komplexní pacienty, jejichž péče bude nevyhnutelně vyžadovat více času, než kolik je v současném systému úhrad finančně pokryto.“
Může genomika v budoucnu proměnit prevenci nádorových onemocnění?
„Osobně věřím, že se naši vnuci dožijí doby, kdy bude genetická analýza běžnou součástí lékařského vyšetření každého člověka, možná hned po narození. Pokud jsou výsledky správně interpretovány, mohou lidem pomoci nejen v oblasti preventivních opatření, ale i díky včasné léčbě onemocnění, což vede k lepším výsledkům,“ naznačuje Marek Svoboda.
Marián Hajdúch dodává: „Je také důležité zdůraznit, že pokud přibližně 3 % osob ve zdravé referenční populaci nesou závažné genetické riziko onemocnění, které lze cílenou prevencí do značné míry snížit, pak by prostým přepočtem na českou populaci mohlo jít o stovky tisíc ohrožených osob – zhruba kolem 300 000. V současnosti však víme jen o přibližně 12 000 osobách, které budou potřebovat celoživotní preventivní péči. S dalším rozvojem a zlevňováním sekvenačních technologií bude počet takových osob narůstat – a s ním i potřeba kapacit genetického poradenství a souvisejících preventivních programů.“ Zdůrazňuje, že poděkování patří všem spolupracovníkům, zdravotníkům, vědcům, bioinformatikům a především účastníkům všech klinických studií, díky nimž výzkumníci získávají vhled do českého genomu.
Kontakt pro média
Národní ústav pro výzkum rakoviny (NICR)
E-mail: media@nuvr.cz
Telefon: +420 724 773 489 (Ondřej Hušek), +420 777 814 795 (Jana Tlapáková)
Více informací: www.czechgenome.cz
CzechGenome krok za krokem
Celogenomové sekvenování (WGS) je nákladné, a financování projektu CzechGenome proto tvoří řada dílčích projektů. Výchozím bodem bylo sekvenování prvního tisíce genomů v rámci projektu ENIGMA, financovaného Ministerstvem průmyslu a obchodu ve spolupráci se společností Institut aplikovaných biotechnologií a.s. Následovala národní iniciativa v rámci projektů ACGT I a ACGT II vedených Masarykovou univerzitou (Šárka Pospíšilová) a financovaných Ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy a mimo jiné také projekty PerMed (Technologická agentura České republiky), ENOCH, NICR a SALVAGE (Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy).
Klíčovou roli hrají také velké evropské výzkumné infrastruktury, především EATRIS-CZ pro sekvenování a řízení klinických studií, vývoj informatických nástrojů a agregovanou databázi czechgenome.cz a dále ELIXIR-CZ, která poskytuje část kapacit pro velkoobjemové ukládání dat. Největší soubor dat osekvenovaný a zpracovaný v IMTM je odborné komunitě zpřístupněn prostřednictvím agregované databáze na adrese www.czechgenome.cz.
„U celogenomových dat je bioinformatická analýza stejně náročná a důležitá jako samotné sekvenování. Pracujeme s terabajty informací a každý krok – od kontroly kvality přes mapování čtení až po detekci a anotaci variant – musí být reprodukovatelný, auditovatelný a bezpečný. Díky standardizovaným pipelinům a odpovídající výpočetní infrastruktuře dokážeme tak rozsáhlá data spolehlivě zpracovat a zpřístupnit je odborné komunitě,“ říká Mgr. Bohuslav Dvorský, bioinformatik IMTM.
