Inhibice degradace proteinů prostřednictvím ubikvitin-proteazomového systému je slibným přístupem k léčbě nádorových onemocnění, jak dokládá účinnost bortezomibu u mnohočetného myelomu; rezistence a omezená účinnost však vyžadují vývoj nových léčiv. Nedávno jsme zjistili, že komplex disulfiramu s mědí, metabolit přípravku Antabus – léčiva používaného k léčbě alkoholismu, potlačuje růst nádorových buněk inhibicí proteinu NPL4. NPL4 je adaptorem segregázy p97, která je nezbytná pro rozpoznání a doručení ubikvitinovaných substrátů určených k degradaci v proteazomu. O způsobu vazby komplexu disulfiramu s mědí na protein NPL4 a o mechanismu jeho inhibice je však známo jen málo. Vzhledem k nepříznivým farmakokinetickým vlastnostem komplexu disulfiramu s mědí, jako je nerozpustnost ve vodě, jsou navíc žádoucí nové a účinnější inhibitory NPL4. V tomto projektu navrhujeme identifikovat nové inhibitory NPL4 a rozšířit poznatky o jejich strukturních vlastnostech a mechanismu působení na NPL4 – nový molekulární cíl ve výzkumu nádorových onemocnění
Obrázek záhlaví
